בימי בית שני הייתה ציפורי עיר מרכזית. היא נזכרת במספר רב של מקורות. במשנה נאמר שהייתה מוקפת בחומה עוד בימות יהושע בן נון. נראה שנכבשה בימי יהודה אריסטובולוס הראשון (בערך 104 לפני הספירה).

כחלק מהיוזמות שנקטו פומפיוס ומצביאו אולוס גביניוס כדי למנוע היווצרות של מרכז כוח יהודי, הם נתנו את היישובים היהודים תחת כפיפותם של חמישה בתי דין שונים. אחד מבתי הדין היה בציפורי.

כשהשתלט הורדוס על הגליל הפך את ציפורי לבירת המחוז. במותו הנהיג יהודה בן חזקיה את המרד בציפורי וניהל מאבק עליה עם הצבא הרומאי. התוצאה הייתה שריפת העיר ומכירת תושביה לעבדים. בנו של הורדוס, הורדוס אנטיפסבנה שוב את ציפורי (כ"אבטוקרטיס" – העיר העצמאית), אך גם ייסד את מתחרתה הגדולה, טבריה, שהחליפה אותה במעמד הבכורה בגליל, עד זמנו של אגריפס השני ששוב הפך את ציפורי לבירתו.

אנשי ציפורי העשירים החליטו להתבדל מהיהודים במרד הגדול וכרתו ברית שלום נפרדת. ניסיון של המורדים, בראשותיוסף בן מתתיהו, לכבוש את העיר נכשל. העיר נותרה יהודית למרות מאמצים רומיים לשנות זאת. עם זאת כותב צבי צוק (עתמול, יוני 86'):

"מטבעות מימי אנטונינוס פיוס… מתארים מוטיבים אליליים בלבד. נראה כי בפרק הזמן מאז הפולמוס של קיטוס (115) ועד לאחר מרד בר כוכבא חל שינוי ומועצת העיר הפכה בזמן זה לנוכרית. רק לקראת אמצע המאה השנייה חזרה המועצה העירונית לידי היהודים". באותו זמן נקראה העיר "דיוקיסריה" – שם המורכב משמו של האל היווני זאוס ושם העיר קיסריה.

דווקא לאחר מרד בר כוכבא באה הגירה לעיר. תעשיית המזון שיגשגה בה במיוחד. בין חכמיה היו רבי יוסי, רבן שמעון בן גמליאל ורבי יהודה הנשיא ("רבי"). התלמוד מספר שאקלימה של ציפורי היה טוב לבריאותו של האחרון. משם ניהל רבי את הסנהדרין ושם נחתמה המשנה. אחרי מותו עזבה הסנהדרין לטבריה. ידוע גם כי אחרי החורבן התיישבה בציפורי משמרת הכהנים ידעיה (שכונתה גם "עמוק").

בשנת 351 בחודש יוני התרחש מרד גאלוס בסביבות ציפורי. שליט המזרח גאלוס שלח צבא, והמרד דוכא. העיר נחרבה אך שוקמה. עד אותו הזמן הייתה ציפורי מרכז תעשייתי, במיוחד בתעשיית האריגים. מהתקופה הרומית נותרה מערכת מים מפותחת ותיאטרון.

על פי מסורת הנצרות, בציפורי שכנו יואכים וחנה, הורי מרים הבתולה, אם ישו. אכן נראה שכבר מעט אחרי הולדת הנצרות שכנו בה מאמינים בישו. העיר קיבלה מעמד של בישופות במאה החמישית. הביזנטים הנהיגו מדיניות אכזרית, והכיבושים הפרסים והמוסלמים לא היטיבו עם העיר, שהפכה לקטנה ודלה. על פי גניזת קהיר היישוב היהודי בציפורי שרד לפחות עד המאה ה-10, וכשנכחד על ידי המוסלמים נקטע רצף ההתיישבות היהודית בציפורי

בזמן הצלבנים נבנתה בה כנסייה. לפני קרב קרני חיטין (1187) התכנסו הנוצרים בציפורי וקיבלו את ההחלטה השגויה לצאת מול צלאח א דין. הממלוכים כבשו את העיר ב-1263 בראשות הסולטן בייברס.

בעת השלטון העות'מאני, למין תחילת המאה ה-16, שכנה במקום העיירה הערבית צַ‏פוּ‏רִיֶ‏ה. במאה ה-18 הפך שליט הגליל דאהר אל עומר את מצודת ציפורי החרבה לבית ספר לילדי העיירה. במרד הערבי ב-1936 הצבא הבריטי הקים עמדה באזור.

במלחמת העצמאות נכבשה העיירה במבצע דקל על ידי חטיבת כרמלי ותושביה נמלטו או גורשו ממנה. חלקם התיישב לאחר מכן בשכונת צפפרה שבנצרת הסמוכה.

בשנת 1949 הוקם במקום מושב בשם ציפורי.